Alterações do material genético

Mutações

Alterações do material genético. O indivíduo cujo património genético sofreu alterações chama-se mutante. Algumas mutações nos humanos são facilmente observáveis em termos de fenótipo, outras dificilmente são detectáveis. Existem mutações que provocam alterações fenotipicas em apenas algumas condições restritivas (ex: temperaturas elevadas). Neste caso, os organismos designam-se mutantes condicionais.

Mutações genicas – afectam um único gene, em que um dos alelos sofre modificações devido a pequenas alterações no número ou sequência de nucleótidos.

Mutações cromossómicas – podem alterar a posição ou sentido de um segmento de DNA, sem remover qualquer informação genética, ou então causar a perda irrecuperável de um segmento de DNA.

Mutações Genicas:

Mutação silenciosa – substituição de uma base de DNA por outra, mas que resulta num codão que codifica o mesmo aminoácido. Não tem efeito sobre o fenótipo.

Mutação com perda de sentido – substituição de uma base de DNA por outra, que tem como consequência a substituição de um aminoácido na proteína codificada. A conformação da proteína pode ser alterada.


Mutação sem sentido – substituição de uma base do DNA de tal modo que, no mRNA, um codão que especifica um aminoácido é alterado para um codão de STOP, ou o contrário. Origina uma proteína mais curta ou mais longa do que a proteína normal.

Mutação por alteração do modo de leitura – adição ou deleção de pares de bases únicas. Se uma base é adicionada ou delectada, a tradução procede normalmente até esse local mas a partir deste momento a sequência de 3 bases está alterada. Este tipo de mutações origina, geralmente, proteínas não funcionais.

Mutações cromossómicas estruturais:

Delecção – perda de um segmento cromossómico em que parte do material genético é removido.

Duplicação – existência de 2 copias de uma dada região cromossómica, frequentemente associada à delecção no correspondente cromossoma homologo.

Inversão – remoção de um segmento de DNA e inserção numa posição invertida num outro local do cromossoma.

Translocação – troca de um segmento de DNA entre cromossomas não homólogos.

Mutações cromossómicas numéricas:
Poliploidia – existe pelo menos um conjunto completo de cromossomas a mais.

Aneuploidias – existem, em relação ao numero normal, cromossomas a mais ou a menos.
- Polissomia – um ou mais cromossomas extra. As mais comuns são as trissomias.
- Monossomia – um cromossoma em falta.
- Nulissomia – faltam os dois cromossomas de um par de homólogos.

Exemplos de mutações cromossómicas numéricas

Trissomia 21 (Síndrome de Down) – indivíduos de baixa estatura com uma morfologia de pálpebras característica, boca pequena e aberta e atraso mental em grau variável.

Trissomia 18 (Síndrome de Edwards) – atraso mental grave, malformações cardíacas e morfológicas. Raramente sobrevivem mais que alguns meses.

Trissomia 13 (Síndrome de Patau) – malformações morfológicas e do sistema nervoso central graves. Atraso mental profundo. Raramente sobrevivem mais que alguns meses.

Monossomia do X (Síndrome de Turner) – mulheres de baixa estatura, com caracteres sexuais pouco desenvolvidos e frequentemente estéreis. Inteligência, geralmente, normal.

47, XXY (Síndrome de Klinefelter) – homens de elevada estatura, com caracteres sexuais pouco desenvolvidos e quase sempre estéreis. Inteligência, geralmente, normal.

Organização e regulação do material genético

A totalidade do material genético de um organismo denomina-se genoma, e é este que contem os genes. Um gene é uma sequencia de nucleótidos de uma molécula de DNA que origina uma molécula de RNA funcional.

Organização do material genético

O genoma dos procariontes é constituído por uma molécula circular de DNA associada a proteínas, que forma o seu nico cromossoma e se encontra na região do nucleóide.

O genoma dos eucariontese constituído por várias moléculas lineares de DNA nuclear associadas a uma grande quantidade de proteínas, principalmente histonas, formando a cromatina. Cada molécula de DNA associada a proteínas constitui um cromossoma.
O genoma dos eucariontes inclui também material genético extracelular. As mitocôndrias e os cloroplastos contêm DNA que codifica produtos essenciais à sua função biológica e que é muito semelhante ao DNA bacteriano.

Estrutura de um cromossoma:

cromatídeos – duas moléculas iguais de DNA produzidas por replicação durante a fase S do ciclo celular.

Centrómero – principal constrição do cromossoma e local onde este se liga às fibras do fuso acromático. No centrómero localiza-se uma sequencia de DNA repetitiva. Os cromossomas são classificados de acordo com a posição do centrómero.

Braços – os braços do cromossoma têm inicio no centromero. Quando o tamanho dos braços é diferente, o mais longo é designado por q e o mais curto por p. os genes encontram-se em loci ao longo dos braços do cromossoma. Nem todos os cromossomas têm a mesma densidade de genes.

Telómeros – extremidades dos cromossomas. Conferem estabilidade estrutural ao cromossoma. São formados por sequencias de DNA repetitivas e inertes, o que permite que as extremidades de diferentes cromossomas não estabeleçam interacções entre si.

Cariótipo – organiza os cromossomas aos pares com base no seu tamanho e noutras marcas físicas.

O cariótipo humano tem 46 cromossomas organizados em 23 pares. 44 são autossomas e são idênticos nos 2 sexos e 2 são heterossomas ou cromossomas sexuais: XX no sexo feminino e XY no sexo masculino.

Cariótipo humano masculino

Genética Humana

GENÉTICA HUMANA

As desordens genéticas são uma importante fonte de custos (económicos, físicos e emocionais) não só para os indivíduos afectados e suas famílias como para a sociedade. À medida que as doenças provocadas por factores ambientais e atitudes pessoais corrigivéis vão sendo controladas, as doenças ou estados patológicos, genéticos ou com determinado padrão genético, tornam-se cada vez mais importantes. (Jenkins.J. 1994)
Mesmo com a redução da taxa de mortalidade perinatal, a incidência de malformações letais em recém-nascidos permanece constante. Cerca de 2 a 5 % de todos os nados vivos têm desordens genéticas ou malformações congénitas. Estas desordens são a causa de um terço dos internamentos em pediatria e um contributo relevante para a mortalidade infantil. (Kingstton. H. 1990)

Hereditariedade

Apesar das doenças com causa exclusivamente genética serem individualmente raras, são numerosas e por conseguinte importantes. As doenças genéticas são (na actualidade) incuráveis e muitas vezes graves. Algumas são controláveis, mas a maioria não. Por isso é tão importante a sua prevenção; quer evitando o seu reaparecimento em famílias com história ou a sua manifestação em pessoas afectadas.

A contribuição da informação genética para o aparecimento das doenças é variável (figura 13). Podem ter causas exclusivamente ambientais e outras somente causas genéticas. Algumas doenças têm uma base genética, mas não seguem um padrão especifico de transmissão dentro da família.

Figura 13 : Contribuição do ambiente e factores genéticos em algumas doenças

Por vezes, doenças que só se manifestam na idade adulta têm predisposição genética, sendo algumas delas geradoras de grande mortalidade e morbilidade (cancro, doenças coronárias, diabetes)
A hereditariedade pode ser unifactorial quando as características são transmitidas por efeito de um único gene isolados ou multifactorial quando resulta do efeito combinado de vários genes.

Dominância e Recessividade O gene diz-se dominante quando produz o seu efeito independentemente de se o seu par (alelo) é capaz de exercer a mesma característica (arranjo homozigoto), ou tenha um efeito diferente (arranjo heterozigoto).
Um gene recessivo só produz a sua característica quando o seu alelo está presente nos dois pares de cromossomas homólgos (arranjo homozigoto).

As desordens autossómicas recessivas podem manifestar-se nos descendentes de pais saudáveis, quando ambos são portadores do mesmo gene recessivo. Ao contrário das doenças autossómicas dominantes, normalmente não há história familiar.
Este tipo de desordem causa normalmente doenças severas. Muitos dos erros de metabolismo hereditários seguem este padrão de transmissão.
As desordens genéticas associadas ao cromossoma X podem ser devidas a genes dominantes ou recessivos: 
o Síndrome X Frágil
o Hemofilia A e B
o Síndrome Charcot Marie Tooth
o Síndrome de Hunter
o Síndrome de Lesch-Nyhan
o Albinismo ocular
o Distrofia muscular
o Deficiência em glicerol Kinase
o Deficiência em Glicose 6 fosfato
o Diabetes insipidus
o Rinite Pigmentosa (2 e 3)

Nas doenças ligadas ao cromossoma Y apenas os homens são afectados.
O conceito de hereditariedade multifactorial implica que a doença seja causada por interacção de factores ambientais e predisposição genética.

O risco de reaparecimento de doença na família é relativamente baixo e afecta sobretudo os descendentes em primeiro grau.

Projecto Genoma Humano

É um programa de âmbito mundial envolvendo diversos países, iniciado em 1990 e que decorrerá até ao ano 2005. *
A noção de que a pesquisa do Genoma Humano é benéfica baseia-se no pressuposto de que quanto mais os cientistas e médicos souberem acerca dos mecanismos da saúde nos indivíduos normais, melhor conseguirão predizer, corrigir e tratar os desvios.
O Projecto tem como objectivos fundamentais. (Biomed 2 Work Programe, 1994)

1. Mapeamento dos genes e análise do genoma, de modo a obter-se uma sequência ordenada (colecção de fragmentos) de todo o Genoma Humano. Identificar todos os genes e as suas sequências reguladoras assim como elementos não-codificantes com funcionalidade relevante

2. Identificar os determinantes das doenças uni e multifactorias e compreender o papel dos genes e dos seus produtos na etiologia e patogenia da doença. Desenvolver protocolos de diagnóstico e avaliação de risco, para uso clínico.

3. Estabelecer as bases científicas que contribuam para o melhoramento da reparação e substituição dos genes nas células somáticas (terapia genética).

4. Desenvolver e melhorar a tecnologia e testes que de uma forma eficaz, rápida e pouco onorosa possam ser usados na sequênciação do ADN e análise genética
O estudo do ADN passa fundamentalmente, por duas fases distintas: elaboração de mapas genéticos e sequênciação.
* (data prevista a quando da elaboração deste trabalho em 1996) 


 Bancos de ADN
Uma amostra contendo ADN permite o acesso a valiosas informações genéticas. A estabilidade do ADN quando bem conservado, permite a resposta no futuro, a questões inimagináveis no momento da colheita da amostra. (Baird. P. 1995)

Poder-se-ão criar livrarias biológicas de ADN ?
E bancos de informação genética ?

O consentimento dado pelos indivíduos no momento da colheita da amostra é extensivo à pesquisa de qualquer doença que se venha a descobrir no futuro ?

A informação genética é imutável ao longo da vida e diz respeito não só ao indivíduo que a detém como à sua família.
O consentimento para análise, deverá ser dado por uma só pessoa ou não (no caso por exemplo de gémeos verdadeiros) ?

Confidencialidade
Algumas informações médicas quando divulgadas restritivamente, (ex: grupo sanguíneo ou diabetes) podem, em situações de emergência, salvar a vida do indivíduo.

Poder-se-ão divulgar alguns dos detalhes genéticos individuais ?
Em alguns casos o conhecimento da constituição genética individual pode ser essencial para o diagnóstico ou prevenção noutros elementos da família.

Dever-se-á informar a família ou cônjuge de um indivíduo portador de uma doença passível de ser transmitida aos descendentes ou afectar outros elementos da família?

O principio da confidencialidade deve manter-se universalmente inviolável ?

A confidencialidade deve ser quebrada quando o interesse de terceiros é colocado em risco ?
Para além dos danos físicos que o não-conhecimento da verdade podem causar a outros, podem invocar-se danos morais para se quebrar a confidencialidade ?


Saúde Pública
Os interesses individuais devem harmonizar-se com os interesses dos outros e da sociedade.
Poder-se-á usar a informação genética individual em beneficio de toda a população, de forma a responder a questões epidemiológicas importantes ou proteger a saúde dos outros ?

A hipótese de se manter a informação genética individual anónima fará decrescer a sua utilidade, tal como a correlação dos genes com o aparecimento de determinadas doenças ou as consequências de se ser portador de determinado gene ?

Autonomia
Qualquer pessoa será livre de se saber portador de qualquer doença (logo que haja teste disponível para o efeito) ?

A autonomia individual deve restringir-se à escolha dos testes disponíveis, de entre uma lista pré fixada pela legislação governamental ? (Working Group on E.T.S.L. 1991)

A imposição da sociedade para se utilizarem todos os recursos tecnológicos disponíveis pode pressionar e ameaçar a autonomia individual sob a forma de Ditadura Científica. Saber-se portador de uma doença com predisposição genética permitiria ao indivíduo a adequação do seu estilo de vida de forma a reduzir o risco.
Cada pessoa terá o direito de se manter ignorante relativamente ao seu status genético ?

Os testes genéticos são percursores de uma importante mudança na forma como a informação do diagnóstico é usada. Em alguns dos casos eles oferecem ao doente não um diagnóstico definitivo mas sim uma estimação de risco. Alguns testes identificam o risco da doença ocorrer num período mais tarde da vida. (Guyer M et al. 1993)

Poder-se-ão utilizar estas informações em situações não médicas ?